生物偶聯(lián)物XDC生產(chǎn)

        生物偶聯(lián)物XDC代表了一類新興的生物制藥，其中至少一種反應(yīng)物是生物分子，通常是抗體、蛋白質(zhì)或寡核苷酸。最著名的例子是抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）類。

        ADC包括通過化學(xué)接頭連接到生物活性藥物或細(xì)胞毒性化合物的抗體。構(gòu)成ADC抗體成分的單克隆抗體可以精心設(shè)計(jì)，以靶向特定細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞。

抗體-藥物偶聯(lián)物 （ADC） 的安全處理

         裝有ADC或其細(xì)胞毒性成分的樣品容器的任何破損都可能對(duì)工作人員的安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在整個(gè)生產(chǎn)和物流過程中需要小心處理和可靠的保護(hù)。Single Use Support公司的RoSS®外殼（用于冷凍儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)膱?jiān)固外殼系統(tǒng)）由堅(jiān)固的不銹鋼外套和自適應(yīng)內(nèi)層3D泡沫組成，在一次性系統(tǒng)周圍形成一個(gè)封閉系統(tǒng)，有助于安全運(yùn)輸和存儲(chǔ)高價(jià)值和潛在有害物質(zhì)。

什么是模數(shù)轉(zhuǎn)換器？

        抗體-藥物偶聯(lián)（ADC）是一類令人興奮的新型藥物，可以改變癌癥和其他疾病的治療。ADC可以提供高效的化學(xué)物質(zhì)，選擇性地破壞體內(nèi)的有害細(xì)胞，使健康細(xì)胞不受影響。

        ADC包括通過化學(xué)接頭連接到生物活性藥物或細(xì)胞毒性化合物的抗體。[1] 構(gòu)成 ADC 抗體成分的單克隆抗體 （mAb） 可以精心設(shè)計(jì)以靶向特定細(xì)胞，例如腫瘤細(xì)胞。這些mAb本身具有一定的細(xì)胞毒性活性，但它們的細(xì)胞毒性活性不足以破壞整個(gè)腫瘤。這就是連接的細(xì)胞毒性化合物發(fā)揮作用的地方。這些化合物的細(xì)胞毒性比單克隆抗體大得多。然而，由于這些化合物的細(xì)胞毒性活性非常強(qiáng)大，因此將它們?nèi)磉f送給患者是不安全的。與特異性靶向mAb連接使這些危險(xiǎn)物質(zhì)只能遞送到患者的腫瘤細(xì)胞中，從而避免對(duì)其體內(nèi)其他細(xì)胞造成損害。[1]

        然而，ADC確實(shí)有一些缺點(diǎn)，例如它們的大分子尺寸和進(jìn)入細(xì)胞的能力問題;小分子藥物偶聯(lián)物（SMDCs）提供了一種避免這些缺點(diǎn)的方法。[2] 這些生物標(biāo)志物靶向的小分子化合物的分子大小低于抗體，這使得它們能夠更容易地穿透實(shí)體瘤。在最近開發(fā)的SMDC中，它靶向腫瘤細(xì)胞，然后釋放其細(xì)胞毒性有效載荷，隨后進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并通過對(duì)其DNA造成損害來破壞它們。[2]

        免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISACs）是ADC的另一個(gè)子集。人體在對(duì)抗腫瘤時(shí)面臨的挑戰(zhàn)之一是腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的正常功能受到抑制。這可以防止免疫系統(tǒng)將腫瘤細(xì)胞識(shí)別為應(yīng)該被破壞的危險(xiǎn)。免疫系統(tǒng)有一組稱為抗原呈遞細(xì)胞的細(xì)胞。這些細(xì)胞顯示來自潛在有害入侵者的抗原，包括病原體和癌細(xì)胞。顯示的抗原充當(dāng)免疫系統(tǒng)的信號(hào)，告訴它哪些細(xì)胞是破壞的目標(biāo)。然而，在腫瘤微環(huán)境中，這些抗原呈遞細(xì)胞受到抑制。ISAC的活性成分是免疫刺激劑。這種免疫刺激劑使被抑制的抗原呈遞細(xì)胞恢復(fù)其呈遞抗原的作用，后者向其他免疫細(xì)胞（稱為T細(xì)胞）發(fā)送信號(hào)，隨后開始攻擊腫瘤。[3]

冷凍ADC抗體偶聯(lián)

        在ADC的開發(fā)、生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中，需要考慮一些重要因素。蛋白質(zhì)，包括抗體，必須小心儲(chǔ)存以防止其分解。然而，如果ADC經(jīng)歷反復(fù)的凍融循環(huán)，它們很容易聚集，這會(huì)影響它們的功效，因此它們通常儲(chǔ)存在2-8°C[4]，為了能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存，ADC通常進(jìn)行冷凍干燥，這也稱為凍干。目前上市的大多數(shù)ADC都是凍干產(chǎn)品。然而，當(dāng)使用用于凍干的傳統(tǒng)靜態(tài)冷凍機(jī)時(shí)，冷凍速率難以控制。不受控制的冷凍也會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，導(dǎo)致其變性。

       因此，受控冷凍是ADC生產(chǎn)中越來越重要的主題?；诎迨降睦鋬鰴C(jī)技術(shù)可以精確控制溫度下降，可以根據(jù)產(chǎn)品的特性引入設(shè)定值，從而根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)更快或更慢的冷凍。使用板式冷凍機(jī)，例如Single Use Support的 RoSS.pFTU 系統(tǒng)，通過確保受控、快速和均勻的冷凍，可以防止蛋白質(zhì)在冷凍過程中發(fā)生降解。持續(xù)的高冷凍速度會(huì)導(dǎo)致冷凍濃縮（部分冷凍混合物的固體或液體部分中蛋白質(zhì)的濃度）、變性和聚集體形成水平顯著降低。[5] 它還能夠更好地保存被冷凍物質(zhì)的原始特性。RoSS.pFTU是一種受控的多用途冷凍機(jī)，可以在一個(gè)平臺(tái)上同時(shí)用于冷凍融化瓶子和袋子。通過板式技術(shù)凍融一次性袋子，使用速凍機(jī)技術(shù)凍融瓶子。

       人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，對(duì)于ADC等敏感產(chǎn)品的冷凍、冷凍儲(chǔ)存和解凍，需要保持統(tǒng)一或至少類似的條件。還需要增強(qiáng)工藝的可重復(fù)性，既可擴(kuò)展又高質(zhì)量。為制造ADC建立標(biāo)準(zhǔn)化的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）冷鏈工藝步驟至關(guān)重要。平板冷凍技術(shù)為ADC制造商提供了所有這些重要功能。

與ADC相關(guān)的安全挑戰(zhàn)

        由于用于形成ADC活性成分的藥物的細(xì)胞毒性，它們對(duì)參與ADC生產(chǎn)的工作人員構(gòu)成潛在的嚴(yán)重危害。這給ADC開發(fā)和制造的過程安全帶來了額外的挑戰(zhàn)。例如，ADC制造中使用的非結(jié)合細(xì)胞毒素需要一種遏制策略，以防止使用這些強(qiáng)效細(xì)胞毒素的員工吸入它們或讓它們與皮膚接觸;必須制定進(jìn)一步的遏制策略，以確保主要制造套件區(qū)域以外的人員不會(huì)接觸到任何細(xì)胞毒素。[6]  

        因此，ADC生產(chǎn)過程中的流體管理對(duì)于確保所有員工的安全至關(guān)重要。裝有ADC或其細(xì)胞毒性成分的樣品容器的任何破損都可能對(duì)工作人員的安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在整個(gè)生產(chǎn)和物流過程中需要小心處理和可靠的保護(hù)。Single Use Support公司的RoSS®外殼（用于冷凍儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)膱?jiān)固外殼系統(tǒng)）由堅(jiān)固的不銹鋼外套和自適應(yīng)內(nèi)層3D泡沫組成，在一次性系統(tǒng)周圍形成一個(gè)封閉系統(tǒng)，有助于安全運(yùn)輸和存儲(chǔ)高價(jià)值和潛在有害物質(zhì)。[7] 

       RoSS.SHIP 可以在低于 -60°C 的均勻溫度下至少連續(xù) 6 天進(jìn)行冷鏈運(yùn)輸。RoSS.FILL 是一種自動(dòng)無菌分裝平臺(tái)，可將 ADC 以*快的速度和精度分配到一次性袋中。自動(dòng)化流程取代了這一過程中的人為干預(yù)，對(duì)員工優(yōu)化有潛在危害。因此，它不僅降低了過程安全的風(fēng)險(xiǎn)，還降低了操作中的人為錯(cuò)誤。

總結(jié)

        ADC和相關(guān)的新藥，如SMDC和ISAC，代表了在尋找新的和改進(jìn)的癌癥治療方法方面非常有前途的發(fā)展。然而，ADC等生物制藥的最終質(zhì)量高度依賴于冷凍和解凍的工藝步驟，需要快速冷凍、可靠的冷鏈以及整個(gè)儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中的有效工藝管理。為了充分應(yīng)對(duì)大規(guī)模制造這些產(chǎn)品的挑戰(zhàn)，并且參與制造鏈每一步的員工的安全至關(guān)重要，Single Use Support隨時(shí)準(zhǔn)備為所有相關(guān)人員提供解決方案。